Sarah je letos stara 34 let. Tri leta je poskušala zanositi in preživela tri izgube nosečnosti. Da bi ugotovila, zakaj, je opravila vse reproduktivne teste, ki se jih je spomnila. Vsi rezultati so bili čisti. Nič nenormalnega se ni pokazalo. Tudi najbolj običajne tablete folne kisline je jemala s skoraj versko disciplino, nikoli ni zamudila dneva. Danes je zdravnik pregledal njeno debelo kopico kartotek in rekel: "Zakaj ne preverimo presnovnega gena?"

Sarah Shen je držala poročilo, ki je bilo pravkar natisnjeno, in omamljeno strmela v besede "MTHFR: TT genotip". Ni vedela, kaj ta niz črk pomeni. Toda razumela je zdravnikovo razlago.

Izkazalo se je, da je vsa tri leta folna kislina, ki jo je vsak dan goltala po urniku, v bistvu šla v nič. Smer je bila že od začetka napačna. Kar je še posebej frustrirajoče, je, da je tovrstna presnovna ocena, ki lahko neposredno vpliva na izid, pogosto preskočena pri rutinskih pregledih pred spočetjem.

Zakaj jemanje dovolj folne kisline morda še vedno ni dovolj

Navadna folna kislina ne more iti neposredno v biokemične reakcije znotraj celic. Najprej mora iti skozi vrsto pretvorb. Ključni korak je tisti, ki ga obravnava MTHFR, okrajšava za metilenetetrahidrofolat reduktazo. Ko je gen MTHFR podvržen polimorfni spremembi, aktivnost reduktaze, ki jo kodira, občutno pade in folatni cikel se zatakne na zadnji stopnji. Pomislite na to kot na tekoči trak v tovarni: navadna folna kislina je surovina, MTHFR je stroj za obdelavo jedra, aktivni folat pa je končni izdelek, ki zapušča linijo. Genotip TT je kot rezultat stroja, ki pade s pečine. Surovine se kopičijo v skladišču, končni izdelek pa ne pride ven. To je presnovno ozko grlo.

Na Kitajskem genotip MTHFR TT ni redek. Študija porazdelitve populacije, ki so jo izvedli Yang et al. (2013) so ugotovili, da ljudje z genotipom TT ali CT predstavljajo 78,4 % vzorca. Ko se ta gen spremeni, mora običajno folno kislino predelati MTHFR, preden lahko postane aktivna oblika, in učinkovitost obdelave pri nosilcih TT je le približno ena tretjina normalne. Posledica tega je kopičenje folne kisline v telesu, medtem ko je dejansko na voljo le majhna količina aktivnega folata. Lahko se kopiči tudi nepresnovljena folna kislina in homocistein (Hcy) začne naraščati.

Kako genski polimorfizmi vplivajo na resnične rezultate plodnosti

Hcy je presnovni stranski produkt z žilno toksičnostjo. Ko se njegova raven poveča, poškoduje žilni endotelij in vpliva na zgodnji razvoj mikrožil posteljice. Klinično opazovanje, ki je vključevalo 30 parov s polimorfizmi gena MTHFR, je izpostavilo ta problem. Ti bolniki so prej jemali 5 mg navadne folne kisline vsak dan, kar je daleč nad običajnim standardom, vendar so še vedno imeli ponavljajoče se spontane splave, nenormalne parametre sperme ali neuspešno asistirano reprodukcijo. Nekateri pari so že šli skozi večkratne izgube nosečnosti. Težko je razložiti, zakaj tako visoka doza ni naredila popolnoma nič, če se držite običajne logike. Resnična težava je bila v tem, da ga telo ni moglo pretvoriti v uporabno aktivno obliko.

Model razvoja zarodka cebrice je pokazal podobno presnovno obremenitev: izpostavljenost visokim odmerkom navadne folne kisline je povzročila perikardialni edem in nenormalen vaskularni razvoj zarodkov (Lian et al., 2022). To vsaj nakazuje, da ko je pretvorba že blokirana, slepo povečevanje odmerka navadne folne kisline morda ne bo pomagalo.

Klinično opazovanje, ki zaobide ozko grlo

Ko obstaja inherentna ovira za pretvorbo, kot je ta, postane neposreden dodatek aktivnega folata očiten naslednji korak. Bolniki v zgornji študiji so spremenili strategijo: prenehali so z navadno folno kislino in prešli na 800 mikrogramov 5-metiltetrahidrofolata na dan, aktivne oblike folata v telesu. Štiri mesece pozneje je 29 parov zaključilo spremljanje in 26 jih je zanosilo, 13 po naravni poti in 13 z oploditvijo z biomedicinsko pomočjo. Stopnja uspešnosti med tistimi, ki so zaključili spremljanje, je bila 90,3 % (Servy et al., 2018).

Neposredno dopolnjevanje aktivne folne kisline je dejansko način, kako zaobiti korak MTHFR in hitro dvigniti raven aktivne folne kisline, ki jo potrebujeta mati in zgodnji zarodek. Za pare z genskimi polimorfizmi je to pot, o kateri je vredno razmisliti, ko poskušajo izboljšati rezultate plodnosti.

Kako se odločiti, ali preiti na aktivni folat

Ko dobite poročilo o testu, začnite z genotipom. Če gre za homozigotno mutacijo (TT) ali heterozigotno mutacijo (CT), to nakazuje, da obstaja prirojeno ozko grlo pri pretvorbi in da rutinski dodatki morda ne bodo zadostili resničnim potrebam. Nato poglejte ravni homocisteina: če so povišane, to pomeni, da je presnova metilacije že bistveno prizadeta in da je vaskularni endotelij morda pod tihim stresom. Združite ta dva rezultata in se nato odločite, ali je treba običajno folno kislino nadomestiti z aktivno obliko.

Med aktivnimi folnimi surovinami je Magnafolate ena možnost: neposredno zagotavlja 6S-5-metiltetrahidrofolat kalcij, aktivno obliko, brez potrebe po pretvorbi MTHFR, in lahko neposredno sodeluje v ciklu metilacije telesa.

Absorpcijske razlike od kristalne strukture

Poleg same aktivne oblike fizična struktura surovine vpliva tudi na njeno obnašanje v telesu. To nas pripelje do kristalne oblike. Raziskave kažejo, da ima C kristalna oblika kalcijevega 6S-5-metiltetrahidrofolata daljši povprečni čas zadrževanja v telesu, do 3,7 ure, in se sprošča enakomerneje. Preprosto povedano, to pomeni boljšo absorpcijo in daljšo učinkovito koncentracijo v krvi, kar pomaga izboljšati učinkovitost in doslednost dodatkov (Lian et al., 2021). Magnafolate uporablja ta proces kristalne oblike C. Ostaja stabilen pri določeni temperaturi in pogojih predelave ter je opravil prvi certifikat naturalizacije folata na svetu.

Varnost pri dolgotrajni uporabi

Predsodek je običajno dolg, zato mora biti načrt dopolnjevanja dovolj varen. Nadzor nečistoč je ključni del ocenjevanja dolgoročne varnosti aktivnega folata. Študije so pokazale, da lahko nekatere oksidativne stranske nečistoče v aktivnem folatu, kot je JK12A, vplivajo na rast zarodka cebrice, srčni utrip in preživetje na način, ki je odvisen od odmerka. Pri proizvodnji C kristalna oblika magnafolata ohranja strog nadzor nad to vrsto nečistoč, vsebnost nečistoč JK12A pa je le ena desetina standarda farmakopeje USP v Združenih državah.

Sarah Shen je prešla na aktivni folat. Pri četrtem poskusu zanositve je ultrazvok pri 8 tednih pokazal srčni utrip ploda. Za nekatere ljudi ima spreobrnjenje svoje lastno ozko grlo. Neposredno dodajanje aktivne folne kisline je eden od načinov za to. Pri pregledu rezultatov reproduktivnih testov je poleg hormonov in endometrija pogosto spregledan genotip MTHFR pogosto ključni dejavnik, ki določa smer dodajanja folata.

_______________________________________

Čekovna kartica folne kisline

1. Preverite genotip: tipkanje MTHFR (CT/TT kaže na ozko grlo pretvorbe)

2. Preverite markerje: Hcy + serum/folat rdečih krvničk + vitamin B12 (ti odražajo trenutno stanje; geni ne morejo nadomestiti biokemičnih markerjev)

3. Preverite obliko: navadna folna kislina potrebuje pretvorbo -> 6S-5-metiltetrahidrofolat, aktivna oblika (zaobide presnovno ozko grlo)

4. Preverite surovino: konfiguracija 6S + stabilnost kristalne oblike C + nadzor nečistoč + certifikat za naturalizacijo folata

En stavek: geni pokažejo ozadje, aktivna oblika pokaže pot, surovina pokaže certifikat.

_______________________________________

Reference

[1] Cheng et al. Nutricionistični vestnik, 2022, 21:20. Vrednotenje povezave med dodatkom folne kisline pri materi in tveganjem za prirojeno srčno bolezen: sistematični pregled in meta-analiza. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00772-2

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografska porazdelitev genskih polimorfizmov MTHFR C677T, A1298C in MTRR A66G na Kitajskem: ugotovitve 15357 odraslih oseb iz narodnosti Han [J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Biološke značilnosti in uporaba folata in 5-metiltetrahidrofolata. Kitajski aditivi za živila, 2022, številka 2.

[4] Servy EJ, Jacquesson-Fournols L, Cohen M, et al. Nosilci izoform MTHFR. 5-MTHF (5-metiltetrahidrofolat) proti folni kislini: ključ do izida nosečnosti: serija primerov [J]. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2018. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1225-2

[5] Lian Z, Wu Z, Gu R, et al. Vrednotenje kardiovaskularne toksičnosti folne kisline in 6S-5-metiltetrahidrofolat-kalcija v zgodnjem embrionalnem razvoju. Celice, 2022, 11, 3946. https://doi.org/10.3390/cells11243946

[6] Lian Z, Chen H, Liu K et al. Izboljšana stabilnost stabilne kristalne oblike C 6S-5-metiltetrahidrofolatne kalcijeve soli, razvoj metode in validacija metode LC-MS/MS za farmakokinetično primerjavo podgan [J]. Molekule, 2021, 26(19):6011. https://doi.org/10.3390/molecules26196011

_______________________________________

[Magnafolat^®dobavlja samo 6S-5-metiltetrahidrofolat kalcijev aktivni folat surovino in potrošnikom neposredno ne zagotavlja nasvetov o diagnostiki ali zdravljenju, niti ne predstavlja nobene diagnoze ali načrta zdravljenja za katero koli bolezen. Vsako odločitev o dodajanju folatov ali prehranski intervenciji je treba sprejeti pod vodstvom poklicnega zdravnika ali registriranega dietetika na podlagi individualnega genotipa, biokemičnih markerjev in zdravstvene anamneze.

Oseba, omenjena v tem članku, Sarah, je izmišljen primer, ki se uporablja samo za pomoč bralcem pri razumevanju znanstvenega mehanizma. Podrobnosti o primerih in podatki so znotraj običajnih kliničnih referenčnih razponov in se ne nanašajo na nobenega določenega posameznika.

Vzročne trditve v tem članku so strogo omejene na zaključke, ki so že dokazani v citirani literaturi. Serija primerov je vključena le kot opazovalni namig in ne nadomešča randomiziranih nadzorovanih dokazov ali individualizirane diagnoze in zdravljenja. Ta članek ne pomeni nobene zaveze glede učinkovitosti, varnosti ali primernosti zdravila Magnafolate.^®ali kateri koli drug izdelek. Informacije o surovinah so samo za referenco; formulacije in končni izdelki morajo ločeno opraviti oceno skladnosti v skladu z veljavnimi zakoni in predpisi.]