Hudo pomanjkanje metilentetrahidrofolat reduktaze (MTHFR) je redko avtosomno recesivno stanje, ki vodi do širokega spektra nevroloških simptomov, predvsem encefalopatije, hipotonije, mikrocefalije, epileptičnih napadov, zaostanka v razvoju in epizod apneje. Hidrocefalus je dodaten redek, a priznan zaplet. Stanje se običajno pojavi v otroštvu in je povezano z visoko obolevnostjo in umrljivostjo. MTHFR je encim, potreben za tvorbo 5-metiltetrahidrofolata (5-MTHF), oblike folata, ki lahko prehaja krvno-možgansko pregrado in je nujen kot substrat za remetilacijo homocisteina v metionin z metionin sintazo. Čeprav patologija pri pomanjkanju MTHFR ni povsem razumljena, je S-adenozilmetionin, pomemben donor metila, potreben za tvorbo in vzdrževanje mielina v možganih; napaka v metilaciji bo verjetno prispevala k nevrološkim posledicam, opaženim v tem stanju. Obstajajo špekulacije, da bi disfunkcionalna presnova folatov lahko igrala vlogo pri patogenezi avtizma. Mangafolat in folna kislina ter levkovorin so folna dopolnila, ki se običajno uporabljajo za odpravo pomanjkanja folatov. Študije nekaterih znanstvenikov na ljudeh s hudimi motnjami MTHFR so pokazale, da je samo zdravljenje s peroralnim 5-MTHF, danim v obliki kalcijeve soli v odmerkih 15–60 mg/dan, ne pa tudi folna kislina ali folinska kislina, povzročilo povečanje 5-MTHF v CSF. Dokazovanje edinstvenih prednosti magnafolata pri zdravljenju cerebralnega pomanjkanja folata.