Xiao Zhou je poskušal zanositi tri leta, njegova žena pa je imela na kupe poročil o testih.

Njegova žena je bila podvržena hormonskim testom, spremljanju ovulacije in celo histerosalpingogramu - vsi rezultati so bili normalni.

Težava je bila pri njem.

Njegova rutinska analiza semena ni pokazala večjih nepravilnosti. Hiter pregled pri zdravniku je ugotovil "povprečno kakovost" in svetoval prilagoditev življenjskega sloga: jemljite folno kislino, opustite kajenje, zmanjšajte vnos alkohola in redno vadite.

Xiao Zhou je dosledno upošteval nasvet. Folno kislino je hranil ob postelji in več kot šest mesecev brez izjeme jemal eno tableto na dan.

Nadaljnji test šest mesecev pozneje ga je osupnil.

Poročilo je pokazalo, da je koncentracija sperme ostala skoraj enaka kot pred šestimi meseci.

Bil je zmeden: "Vzel sem ga natančno po navodilih - zakaj brez spremembe? Ali je bil moj vnos folne kisline neuporaben?"

Kasneje je zdravnik v reproduktivnem centru naročil še dodatno testiranje gena MTHFR. Rezultat je vse razjasnil: C677T, genotip TT.

To je različica gena za metabolizem folata z izjemno slabo presnovno zmogljivostjo. Več kot šest mesecev je redno jemal sintetično folno kislino, vendar je njegovo telo ni moglo učinkovito pretvoriti.

Primer Xiao Zhou ni edinstven.

Študije kažejo, da ima 78 % kitajskega prebivalstva variacije v genu za presnovo folata.

Študija s 1400 udeleženci razkriva resnico

Leta 2017 je študija, objavljena v Journal of Assisted Reproduction and Genetics (JARG), razkrila osnovni mehanizem.

Folat (vitamin B9) je ključnega pomena za spermo, vendar s ključnim predpogojem.

Folat podpira sintezo in popravljanje DNK ter sodeluje pri procesih metilacije. Proizvodnja sperme vključuje izjemno hitro delitev celic z intenzivno replikacijo DNA. Vsaka delitev spermatogonije je odvisna od folata kot metilnega darovalca, ki zagotavlja stabilno strukturo DNA.

Pomanjkanje folatov zmanjša koncentracijo semenčic, oslabi gibljivost, poveča nenormalno število semenčic s povečano fragmentacijo DNK, zmanjša stopnjo zanositve in poveča tveganje za spontani splav.

Nasvet za moške, ki poskušajo zanositi, da jemljejo folate, velja, vendar je težava v razlikah med vrstami folatov.

Normalni SDF, skrite nenormalnosti v SDI

Študija JARG iz leta 2017 je obravnavala specifično vprašanje: Ali genska mutacija MTHFR C677T vpliva na strukturo DNK semenčic?

Raziskovalci so analizirali več kot 1400 neplodnih pacientov in jih razvrstili po genotipu MTHFR: normalni (divji tip), CT heterozigoti in TT homozigoti. S pretočno citometrijo so izmerili SDF (fragmentacijo DNK semenčice) za zlom DNK in SDI (integriteto DNK semenčice) za zbijanje embalaže DNK.

Začetni rezultati SDF niso pokazali pomembnih razlik med nosilci CT/TT in kontrolno skupino.

V nasprotju s pričakovanji (da mutacije povečajo poškodbe DNK) nosilci mutacij niso imeli višjih stopenj zlomov DNK semenčic kot običajni posamezniki.

Rezultati SDI pa so povedali drugačno zgodbo.

Nosilci TT so imeli pomembno povišan SDI (p=0,0006, zelo statistično značilno). Nosilci CT so prav tako pokazali povečan SDI (p=0,029). Z uporabo 20-odstotne omejitve so imeli nosilci TT veliko višjo stopnjo nenormalnega SDI kot kontrolna skupina.

Genska mutacija zrahlja strukturo DNK semenčic.

Zlomljena proti ohlapni DNK: ključna razlika

Zlom DNK semenčic neposredno poškoduje celovitost genskega materiala in poslabša razvoj zarodka, tudi če pride do oploditve.

Povišan SDI kaže na ohlapno embalažo DNK.

Med dozorevanjem sperme mora biti DNK tesno prepognjena in stisnjena s protamini, da se prilega glavi sperme – proces, ki je odvisen od metilacije.

Za metilacijo so potrebni donorji metila, ki nastanejo, ko encim MTHFR pretvori folno kislino v njeno aktivno obliko: 5-metiltetrahidrofolat.

- Normalni MTHFR: visoka encimska učinkovitost, dovolj aktivnega folata, normalna metilacija, tesno pakiranje DNK, normalen SDI.

- Mutirani MTHFR (zlasti TT): močno zmanjšana encimska aktivnost, premalo aktivnega folata, oslabljena metilacija, ohlapna struktura DNK, povišan SDI.

Povišan SDF pomeni pretrgane verige DNK z izgubljenimi genetskimi informacijami. Povišan SDI pomeni nedotaknjen genetski material, vendar ohlapno notranjo strukturo. Med embrionalnim razvojem je natančna aktivacija genov motena zaradi ohlapne DNK, kar povzroči kaotično izražanje genoma.

Kaj pogreša vaše poročilo o analizi sperme

Zgodnje ali ponavljajoče se spontane splave običajno raziskujejo pri ženskah s testi ravni hormonov, zdravja endometrija, imunosti in kromosomov. Ta študija poudarja spregledan dejavnik: moške mutacije MTHFR lahko povzročijo ohlapno strukturo DNK semenčic, kar prekine zgodnjo delitev zarodka zaradi napak v izražanju genov. Kadar so ženski testi normalni, je vzrok pogosto pri moških.

Večina reproduktivnih centrov upošteva smernice SZO 5. izdaje za rutinsko analizo semena, ocenjevanje koncentracije, progresivne gibljivosti in morfologije. Normalni rezultati potrjujejo le količino, mobilnost in videz semenčic – ne pa notranje stabilnosti DNK.

Rutinski testi ne upoštevajo strukture DNK. Nekatere klinike dodajo SDF za oceno fragmentacije DNK, kar je izboljšava. Vendar pa študija JARG potrjuje, da imajo lahko nosilci mutacije MTHFR normalen SDF, vendar nenormalen SDI – skrito težavo, ki jo samo testiranje SDF zgreši.

Trije ključni koraki

1. Genetsko testiranje

Neučinkovito dopolnjevanje Xiao Zhou je izhajalo iz blokade pretvorbe, ne pa zaradi nezadostnega vnosa. Sintetična folna kislina zahteva pretvorbo encima MTHFR, ki je pri nosilcih mutacije drastično zmanjšana (nosilci TT: učinkovitost <30 %). Večina nepresnovljene folne kisline nikoli ne doseže sperme.

Normalni rutinski parametri niso enaki zdravi DNK sperme. SDF meri zlom; SDI ocenjuje strukturno zbijanje. Nosilci mutacij imajo lahko normalno SDF, vendar nenormalno SDI – ključni marker za nepojasnjeno neplodnost in spontani splav.

2. Preklopite na aktivni folat

Rešitev zaobide korak pretvorbe. Avtorji študije priporočajo: Posamezniki s povišanim SDI bi morali opraviti genotipizacijo MTHFR in razmisliti o dodatku 5-metiltetrahidrofolata.

5-metiltetrahidrofolat (aktivni folat) ne zahteva pretvorbe MTHFR in deluje takoj, zaradi česar nanj genotip v veliki meri ne vpliva.

Ključne razlike med sintetično folno kislino in aktivnim folatom:

- Sintetična folna kislina: zahteva pretvorbo encima MTHFR; deluje po spreobrnjenju; kopiči nepresnovljena folna kislina.

- Aktivni folat (5-metiltetrahidrofolat): pretvorba ni potrebna; neposredno sodeluje pri metilaciji; minimalno akumulacijsko tveganje; mehansko boljši za izboljšanje SDI.

Za nosilce mutacij (zlasti TT) izberite aktivni folat po treh kriterijih:

1. Sestavina: kalcijev 6S-5-metiltetrahidrofolat (izogibajte se izdelkom z oznako samo "folna kislina").

2. Odmerjanje: Preverite mikrograme na tableto.

3. Certificiranje: dajte prednost izdelkom s certifikatom naturalizacije folata.

3. Testiranje SDI

Po 3–6 mesecih dodajanja ponovite rutinsko analizo in testiranje SDI. Večina androloških laboratorijev ponuja SDI; lahko izvajajo tudi večji reproduktivni centri.

Končne opombe

Folat je ključnega pomena za moško plodnost, vendar je za nosilce mutacije vrsta folata pomembna bolj kot odmerek.

Težave s semenčico, povezane z mutacijo, izhajajo iz ohlapne strukture DNK, ki jo povzroča okvarjena metilacija in nezadostna količina aktivnega folata. Normalni SDF ne izključuje težav z DNK; SDI je kritično spregledan marker.

Preskočite ozko grlo MTHFR z aktivnim folatom, nato ponovno testirajte SDI, da potrdite obnovljeno zbijanje DNA.

Spočetje zahteva skupno prizadevanje. Po 1+ letih običajnih rutinskih testov brez uspeha dodajte genotipizacijo MTHFR + testiranje SDI – cenovno dostopna testa, ki lahko odkrijeta glavni vzrok dolgotrajne neplodnosti.

Reference

[1] Journal of Assisted Reproduction and Genetics, avgust 2017. Povezava med izoformo MTHFR-C677T in strukturo DNK sperme (IF=3,1). Študijske skupine: 1405 kontrol, 77 CT heterozigotov, 18 TT homozigotov. Nosilci TT so imeli pomembno povišan SDI (p=0,0006); Nosilci CT so imeli povečan SDI (p=0,029); ni pomembnih razlik v SDF med skupinami. Avtorji priporočajo genotipizacijo MTHFR za bolnike z visokim SDI in razmislijo o dodatku 5-MTHF.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografska porazdelitev genskih polimorfizmov MTHFR C677T, A1298C in MTRR A66G na Kitajskem: ugotovitve 15.357 odraslih oseb iz narodnosti Han [J]. PLOS ONE, 2013, 8(3): e57917.

[3] Lian ZL, Liu K, Gu JH, et al. Biološke značilnosti in uporaba folne kisline in 5-metiltetrahidrofolata [J]. Kitajski aditivi za živila, 2022 (2).